A linha que separa a Síndrome de Asperger (SA) e o Autismo de alta funcionalidade (AAF) é incerta. O transtorno do espectro autista é, até certo ponto, um artefato de como o autismo foi descoberto e pode não refletir a verdadeira natureza do espectro; problemas metodológicos tem envolvido a síndrome enquanto um diagnóstico válido desde o começo. Na quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-V), publicado em maio de 2013, a síndrome de Asperger, enquanto um diagnóstico separado, foi eliminada e encaixada dentro do espectro autista. Assim como o diagnóstico da síndrome, a mudança é controversa e a SA não foi removida do Catálogo Internacional de Doenças (CID-10).
A Organização Mundial da Saúde (OMS) define a Síndrome de Asperger como um dos transtornos do espectro autista ou condições do transtorno global do desenvolvimento, as quais são um espectro de condições neurológicas que se caracterizam por dificuldades na interação social e na comunicação, além de interesses restritos e comportamentos repetitivos. O Transtorno do Espectro Autista começa na infância e se instala antes dos 3 anos, tem um andamento estável, sem agravamento da condição já existente ou deterioração do funcionamento mental e geralmente apresenta melhoras que resultam da maturação de vários sistemas do cérebro. É comum que algumas pessoas e ao menos um dos pais de crianças diagnosticadas com a Síndrome de Asperger apresentem alguns traços semelhantes à síndrome, sem que preencham critérios suficientes para o diagnóstico de autismo, caracterizando o que se chama de fenótipo ampliado do autismo (FAA). Das quatro formas de Transtorno do Espectro Autista, o autismo é a mais parecida com a Síndrome de Asperger em sinais e prováveis causas, mas seu diagnóstico requer comunicação prejudicada e permite atrasos no desenvolvimento cognitivo; a Síndrome de Rett e o Transtorno desintegrativo da infância compartilham vários sinais com o autismo, mas podem ter causas não relacionadas; e o Transtorno global do desenvolvimento sem outra especificação é diagnosticado quando os critérios para distúrbios mais específicos são insatisfatórios.
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