Aristóteles, discípulo de Platão e preceptor de Alexandre, o Grande, rejeitou a teoria das ideias. Para ele, a hipótese de uma realidade separada e independente, constituída apenas por entidades inteligíveis, era uma duplicação do mundo absolutamente desnecessária. Na visão de Aristóteles, a essência de uma coisa não consiste numa ideia suplementar e separada, mas numa forma que lhe é imanente. Essa forma imanente é o que dá organização e estrutura à matéria, e propicia, no caso dos organismos vivos, o seu desenvolvimento conforme a sua essência. Aristóteles também divergiu de Platão sobre o valor da experiência na aquisição do conhecimento. Enquanto na filosofia platónica, há uma perene desconfiança em relação ao saber derivado dos sentidos, na filosofia aristotélica o conhecimento adquirido pela visão, audição, tacto etc. é considerado como o ponto de partida do empreendimento científico.
Aristóteles foi um pesquisador infatigável, e seus interesses abarcavam praticamente todas as áreas do conhecimento. Foi o fundador da biologia; e o criador da lógica como disciplina. Fez contribuições originais e duradouras em metafísica e teologia, ética e política, psicologia e estética. Além de ter contribuído nas mais diversas disciplinas, Aristóteles realizou a primeira grande sistematização das ciências, organizando-as conforme seus métodos e abrangência. Em cada uma das disciplinas que criou, ou ajudou a criar, Aristóteles cunhou uma terminologia que até hoje está presente no vocabulário científico e filosófico: como exemplos, podem-se mencionar as palavras substância, categoria, energia, princípio e forma.
Na transição do século IV para o século III a.C., durante o período helenístico, formam-se duas escolas filosóficas cujos ensinamentos representam uma clara mudança de ênfase em relação à Academia de Platão e à escola peripatética de Aristóteles. Sua preocupação é principalmente a redenção pessoal. Tanto para Epicuro (ca.341-270 a.C.) e seus seguidores como para Zenão de Cítio e demais estóicos o principal objetivo da filosofia deveria ser a obtenção da serenidade de espírito. As duas escolas também se assemelham na crença de que esse objetivo passa por uma espécie de harmonização entre o indivíduo e a natureza, mas divergem quanto à forma de se realizar essa harmonização. Para Epicuro, a sintonia com a natureza supõe a aceitação das necessidades e desejos naturais e dos prazeres sensoriais. Dessa forma, ele preconiza a fruição moderada dos prazeres e a comedida gratificação dos desejos. Os estoicos, por outro lado, sustentavam a crença de que o cosmos e os seres humanos partilhavam do mesmo logos divino. O ideal filosófico de vida seria, na concepção dos estóicos, a adesão à necessidade racional da natureza e o desenvolvimento de uma absoluta imperturbabilidade (ataraxia) em relação aos fatos e eventos do mundo.
A Antiguidade tardia viu, ainda, o florescimento de uma nova interpretação do platonismo, de acentuada tendência mística – o chamado Neoplatonismo. Seu principal representante, Plotino (205-270), defendeu que o princípio fundamental e divino do universo seria o Uno e que desse princípio fundamental emanavam novas realidades, de diferentes graus de perfeição. O universo material e sensível – o "mundo das sombras" da alegoria platónica – seria uma emanação distante do Uno, e, por isso, apresentaria os traços de imperfeição e inconstância que o caracterizam.
